首医大吉训明团队：拥有7000年历史的“低温疗法”如何保护神经功能？

急性缺血性卒中（Acute ischemic stroke ，AIS）是全球范围内致死致残的首要原因，给卫生系统和社会经济发展带来了沉重负担，但目前的AIS治疗方法相对有限，而且大多数方法都无法降低死亡率或改善神经系统预后。过去的几十年里，在动物研究中被认为有效的神经保护药物在临床试验中基本未得到理想的结果。虽然药物研发屡屡受挫，但低温治疗一直被认为是最有力的神经保护措施之一，若建立标准化方案并严格控制关键参数有望将其应用于AIS的治疗中。最早的低温治疗记录可以追溯到公元前3500年，但直到1980年代，Busto及其同事发现将大脑温度仅降低几度就可以提供明显的神经保护作用，低温治疗才引起现代医学的重视。

该领域近几十年里发展迅速，在心脏骤停和新生儿缺氧缺血性脑病中低温治疗的神经保护作用得到了证实，已经在临床指南中被建议使用。这篇综述将讨论低温治疗保护神经功能的潜力、不足之处，以及用于AIS治疗尤其是应对再灌注损伤的可能性。

低温保护神经功能的机制

大量基于缺血再通模型的基础研究发现，低温可在不同阶段影响缺血性卒中的不同病理生理过程，如细胞代谢，细胞凋亡，炎症反应和白质损伤等，并且相对快速和温和的低温处理会带来更显著更长期的效应。

图1：AIS时低温治疗保护神经功能的机制

低温可以通过保持恒定的ATP水平来维持离子梯度，避免钙离子流入和细胞外谷氨酸（作为兴奋性氨基酸在神经元损伤中起重要作用）水平的增加。

此外，低温会影响miR-15b和miR-874等microRNA的表达，它们也与脑损伤密切相关。冷诱导蛋白是可能影响体温过低的神经保护作用的另一个因素，目前主要研究的有冷诱导RNA结合蛋白（CIRBP）和冷诱导RNA结合基序蛋白3（RBM3）。CIRBP对氧化应激和细胞凋亡具有保护作用，而体温降低会激活CIRBP 的表达；RBM3的过表达可以挽救神经元细胞免于强迫性凋亡，研究发现阻断RBM3表达后轻度低温的神经保护作用减弱。

低温还可以通过基于线粒体的内在途径和受体介导的外在途径抑制神经元凋亡。低温时BCL-2家族中促进内在凋亡途径的亚族表达受到抑制，且抵抗内在凋亡途径的亚族表达得到增强，同时抑制外在凋亡途径中Fas / FasL通路的表达。

急性缺血发生时大脑会产生强烈的免疫反应，低温治疗可以抑制星形胶质细胞和小胶质细胞激活以及白细胞浸润，同时抑制炎症介质，粘附分子和促炎细胞因子的表达。

AIS发生时血脑屏障的完整性受损，引发血管源性脑水肿和卒中后出血转化。基质金属蛋白酶是介导血管内皮细胞紧密连接蛋白降解的一组蛋白酶，低温治疗可以降低基质金属蛋白酶的表达，并逆转血管内皮连接蛋白和基质蛋白的降解，保护血脑屏障的完整性。

低温治疗在AIS中的应用

如何将低温治疗在基础研究中的成果转化到AIS患者的临床应用仍是一个巨大的挑战。综合分析许多研究的结果，我们认为要想实现低温治疗在AIS中的有效应用需要控制好以下三个方面：

1）有效的血管再通是低温治疗的重要基础；

2）严格遵循合适的低温治疗参数；

3）合理优化的降温方法。

血管再通为基础

基础研究中大多使用了暂时性中脑阻塞动物模型，但临床实际中的AIS患者由不同的再通状态组成，这也是两者最主要的区别。

我们对198项基础研究进行分析，有152项研究使用了血管再通模型，其中143项研究（94.1％）表明，低温治疗对AIS有效；其他46项研究使用了没有再通的血管闭塞模型，其中只有32项研究（69.6％）显示低温有效，可以发现在临床前研究中，低温治疗对血管再通模型的效果要优于未再通闭塞模型。

早期的临床试验由于血管再通手段不成熟，许多参加低温治疗（或其他神经保护药物）研究的患者都没有先进行血管再通治疗，这也可能是一些临床实验结果不理想的原因。

低温治疗的关键参数

低温治疗开始时间

理论上应该尽早开始低温治疗，基础实验的发现也支持了这种观点，即在缺血发作时或缺血过程中进行体温过低可使神经保护作用最大化。但临床实际中受入院时间延迟，诊断时间延迟的影响，患者从发病到接受治疗往往会出现较长时间的延迟。

低温治疗持续时间

考虑到卒中后一系列破坏性事件可能持续数小时甚至数天，我们应该使低温能够覆盖这些过程，以更好地保护神经功能。研究发现低温持续时间更长可能会产生更好的神经保护作用，但是长期的低温治疗会增加感染等副作用的风险，所以需要调整好持续时间，以最大程度地发挥功效。根据在心脏骤停患者中进行低温治疗的成功经验，将低温持续时间保持12-24小时是合适的。

低温的程度

降低体温的程度是低温治疗另一个需要注意的参数。在32-37°C的温度范围内，34°C的温度对梗塞面积，水肿和功能预后具有最佳的神经保护作用。作为将低温疗法应用于临床的先驱，心脏病专家还就此话题进行了深入的研究，发现33℃和36 ℃预后方面没有差异，但毫无疑问低温治疗都是有利的。鉴于临床应用的复杂性，中度至重度体温过低治疗会引起有意识患者的不适，需要结合机械通气和镇静药物，这些方法将进一步增加肺部感染或其他副作用的风险，基于以上考虑，温度为33–34 ℃的轻度低温是合适的。

恢复体温的速度

恢复体温是低温治疗的最后阶段，对患者的预后具有重要影响。快速复温可能会产生颅高压，导致脑疝甚至死亡，这在大规模半球性脑梗塞的临床研究中已经观察到。对于颅内压低于20 mmHg的患者，将复温速度设置为每小时0.25 ℃，可以最大程度地降低颅高压的风险，临床实践中可能需要12小时的慢速回复体温。

脑卒中严重程度

即使未接受静脉溶栓治疗，高达82.9％的未成年人卒中患者（NIHSS评分中位数为3）仍能达到自我保健状态。这表明即使不进行治疗，较轻的病例也可以康复，因此我们认为低温疗法需要在中度至重度病例中证明其神经保护作用。

低温治疗的副作用

体温过低在临床前研究中显示出强大的神经保护作用时，通常也伴随着许多副作用。包括寒颤、感染、凝血功能异常、心功能异常、肾功能异常等，见图2。

图2.低温治疗的常见副作用

尽管大多数副作用实际上并未影响患者的总体预后，但我们仍然不能掉以轻心，患者最好应安排留在ICU，以便密切监视病情并及时采取补救措施。

低温治疗的新方法

传统的低温疗法通常指血管内冷却和表面冷却，这些方法通常因其步骤复杂或冷却效果不佳而备受质疑。近年来，出现了几种新兴的低温疗法，包括药理冷却和选择性脑冷却。 

药理降温

药物诱导的体温过低的机制主要与其对下丘脑温度调节中心的影响有关。药物直接作用于体温调节中心也可以减少寒颤和血管收缩，从而将副作用减至最小。但是可能影响心脏电活动、血糖、呼吸和意识，因此在临床应用之前有必要对药物进行彻底而详细的安全评估。

选择性脑部降温

全身性体温过低的副作用阻碍了低温治疗在卒中临床上的应用，对此我们团队提出了选择性脑部降温的理念。选择性脑部降温可分为无创降温和有创降温。前者主要包括表面降温和经鼻咽降温，在脑实质降温方面效果较差。相反，侵入性有创降温使大脑中的热交换更容易，显示出广阔的前景。这部分介绍四种主要的有创降温方法，包括硬膜外降温，硬膜下降温，蛛网膜下腔降温，逆行颈静脉降温以及经动脉选择性灌注降温（IA-SCI），见下图。

图3.有创选择性脑部降温的方法

IA-SCI

来自体循环的大量而相对高温的血液阻碍了大多数选择性脑部降温的效果，而IA-SCI利用流向大脑的血流特性将低温液体直接灌注到脑动脉中，以进行快速的选择性降温，可以说将劣势变成了优势。同时精确的降温方法可以很好地与机械血栓切除术相结合，还避免了全身性体温过低引起的副作用，因此临床应用前景广阔。 

结语

AIS领域低温治疗的基础和临床研究依然在大力推进，这表明人们对低温的神经保护作用充满信心。我们相信，作为一种有效的神经保护手段，低温治疗AIS患者将会在不久的将来得以实现。

通讯作者简介

吉训明教授现任首都医科大学副校长，北京脑重大疾病研究院院长；神经病学系教授、博士生导师;教育部长江学者、国家杰出青年、中组部万人计划科技领军人才、科技部中青年科技领军人才、百千万人才国家级人选、第七届全国优秀科技工作者。担任互联网医疗诊治技术国家工程实验室主任、国家卒中抢救中心主任、国家远程卒中中心主任、北京高原适应研究康复中心主任、低氧适应转化医学北京市重点实验室主任。

参考文献：

Longfei Wu, Di Wu, Tuo Yang et al. Hypothermic neuroprotection against. acute ischemic stroke: The 2019 update. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism  2020, Vol. 40(3) 461–481

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作者信息

 

编译作者： CholeFu（brainnews创作团队）

校审： Simon（brainnews编辑部）

题图： advantagefcu.org

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